基因检测上游壁垒高筑

在上海的一家妇产医院，怀孕3个月的孕妇小美正在进行自己的第一次产检：除了做B超、抽血等常规项目，她还需要进行一些额外的检测来确保自己的胎儿在智力、神经发育等方面的正常。

“你可以选择唐筛或者无创DNA检测中的任一项，可以考虑做无创，准确性更高一些。”门诊的接待医生这样介绍。

在无创DNA没有进入市场以前，唐筛是产妇们用以检测婴儿是否患有唐氏综合征的重要途径，其价格在500元左右，但检测结果常常不稳定，高危人群需要再次进行羊水穿刺来确认风险，而在唐筛检测出的高危人群中，95%以上的样本实际都被确认为“低风险”。但无创DNA的检测准确率可以高达99%，而且只需要抽血便可以进行，不像羊水穿刺具有医学风险，价格通常在2000元左右。

经过深思熟虑，小美选择了无创DNA检测，事实上，在这家妇产医院，如今已有超过三分之一的孕妇会选择通过这样一种基因检测的方式来提前打开婴儿的健康密码。

作为基因检测在中国首个被“官方认可”的商业化代表，毫无疑问无创DNA已经打开了广阔的市场空间，为小美提供该检测的供应商贝瑞和康在去年借壳“天兴仪表”成功登陆A股资本市场，并连续获得八个涨停，据贝瑞和康方面公布的信息，2013年至2015年，其营收分别为2.58亿元、3.34亿元和4.46亿元，年化增长率达到31.4%。相比较借壳时的22.12元股价，如今65.20的价格已经在短短半年内增长了两倍，足以证实资本市场对这一“新兴行业”的认可。

风口带来的造富神话正在多家公司上演，早前，中国另一基因检测巨头的华大基因成功过会，而在国外，Illumina旗下专注癌症早筛公司Grail完成11亿美元B轮融资，成为全球资金最多的三家私人生物科技公司之一。

商业化之路

市场接受程度和设备成本是基因测序技术商业化程度的两大决定因素。而测序仪器的发展让基因检测这一项目在速度上更高效，在价格上也更为亲民，这为这一技术的商业化打开了通路大门。

尽管目前最重要的测序仪技术仍被Illumina、ABI公司等美国公司所垄断，但中国企业正在逐步赶超，通过收购美国公司CompleteGenomic，国内诸如华大基因这样的基因巨头也开始向基因检测上游挺进，向美国公司的垄断地位发起冲击。

从以Sanger测序为代表的直接检测技术和以连锁分析为代表的间接测序技术，到2005年以Illumina的Solexa技术和ABI公司的SOLiD技术为代表的新一代测序出现，全基因组的基因测序成本从2001年的1亿美元降低到如今1000美元左右，并且时间大大缩短，进一步推动了基因检测技术向着大规模、商业化方向发展。

目前，基因检测在疾病风险预测、临床诊断辅助、癌症早筛及个体化用药以及生物制药及其他科研领域都有所应用。而在临床领域疾病辅助诊断的应用，商业化最早且较为成熟的则是上文所提及的NIPT无创产前技术。

2014年，国家卫计委划定了109家试点医疗机构，NIPT产品逐渐被医院所接受，由此，基因检测的大门才被官方正式打开。

由于行业正处在成长期，NIPT技术的应用还没有普遍化，单次检测成本在2000元~3000元左右，但随着市场供给者逐渐增加，NIPT技术逐渐走向成熟，NIPT检测费用有望在2020年降至2000元以下。

尽管在基因检测其他项目的商业化进程上，对于肿瘤等重大疾病的基因检测以及用药指导等项目目前价格仍然高企，但对比之前，价格已经大幅下跌，未来基因测序成本价格将延续降价趋势。

“基因公司之间的商业竞争可能会加剧;第三种是类似于BAT或者一些大的保险机构、药企加入，为培育市场提供补贴;或者是有些项目将来可能和商业保险对接，一部分价格从商业保险走。这几方面的原因都有可能导致未来价格下降。按照目前的趋势，我们预估三年左右价格降低到普通老百姓比较容易接受的区间。”生物行业互助平台创始人徐建说道。

根据NHGRI(国家人类基因组研究所)数据，2001年平均每兆数据量基因测序成本是5292.4美元，单人类基因组测序成本是9526.3万美元。至2006年新一代测序技术推出，平均每兆数据量基因测序成本下降至581.9美元，单人类基因组测序成本下降至1047.5万美元。

此后基因测序成本以超“摩尔定律”的速度不断下降，从单个人类基因组1000万美元下降到2013年的5000美元;2014年1月Illumina推出HiSeqXTen更是将单人类基因组测序成本降至1000美元以下。

风口迁移

根据第三方咨询公司AlliedMarkerResearch去年发布的一组数据，2016年，全球基因测序市场规模已经达到51.56亿美元。而相比较在过去两年国内市场轰轰烈烈的“量贩式”基因检测，更多的巨头将筹码押注在了基于基因检测的个性化用药治疗市场，AlliedMarkerResearch预计2023年，基因测序市场规模将达到183.84亿美元，2017年到2023年的复合年增长率达到19.6%。

事实上，在国内，肿瘤基因诊断和药物开发仍处于市场培养期，但从长远来看，这两大方向未来将是基因检测领域最大的市场。

以涉及基因测序技术布局的医药巨头药明康德为例，自2014年以来，这家曾经以药物研发外包著称的新锐公司陆续斥资数十亿美元用以布局基因检测相关的产品和业务，其测序业务首席运营官刘釜均此前在接受第一财经采访时透露，该公司基因业务布局主要的意图就是用于与靶点药物相关的新药研发以及临床检测业务的推广。

可以看到的是，包括诺华、辉瑞罗氏在内的跨国医药巨头均已经将基因药物的开发看作了下一个“重磅药物”的诞生领域。一个月前，美国生物技术公司蓝鸟生物(BluebirdBio)宣布分别与英国制药巨头葛兰素史克(GSK)和瑞士制药巨头诺华(Novartis)就其专有的慢病毒载体平台达成了全球许可协议。根据协议条款，葛兰素史克将获得蓝鸟生物慢病毒载体技术相关专利的非独家授权，用于开发和商业化基因疗法，治疗维斯科特-奥尔德里奇综合征和异染性脑白质营养不良。而诺华将获得蓝鸟生物慢病毒载体技术相关专利的非独家授权，应用于开发和商业化嵌合抗原受体T细胞疗法。

不过，目前基因行业的主要商业化方向除了进入消费市场，还有进入行业进行底层的基因研发与指导。与中国烟草总公司合作，基于烟草的基础科研对于销售额贡献已经占到3.97%。中国烟草也成为华大最大的客户。

在目前，基础科研类服务是华大的主攻方向之一，相比较测序业务，这类服务可以带来更大效益，但同时，这类服务也需要更多的底层技术积累，转化过程也很长，非一朝一夕所能为。

“从1999年创立至今十几年了，华大一直在做基础科研，真的要转化成商业产品，服务到老百姓，获得盈利，是个漫长的过程。我们这个行业发展有一点畸形，不像其他行业，大公司很多，小公司也很多。基因检测目前在国内是大公司很少，百分之八九十都是小公司，但小公司活下来需要有市场、有渠道、有资金，并且在技术上有一定壁垒，但目前大家都在竞争，如果你只想去研发一个东西，不考虑市场，不考虑需求和价格，那公司很快就挂掉了。”徐建对记者感叹道。

三代技术

尽管基因测序技术目前已经迭代至第三代，然而，前两代技术仍有不同的市场需求空间。

第一代测序技术主要基于Sanger双脱氧终止法的测序远离，结合荧光标记和毛细管阵列电泳技术来实现测序自动化，以链终止或降解法作为基本方法。自此，打开第一代测序技术并以此为开端步入基因组学时代。2001年完成的首个人类基因组图谱就是以改进了Sanger法为其测序基础。

第一代测序技术的主要特点是测序读长可达1000bp，准确性高达99.999%，但其在大规模测序时成本高，通量低等方面的缺点，严重影响了其在基因组等高通量测序上的应用。因而第一代测序技术并不是最理想的测序方法。

这时，以Roche公司的454技术、Illumina公司的Solexa、Hiseq技术和ABI公司的Solid技术为标志的第二代测序技术诞生，弥补了一代测序的缺点。

第二代测序技术大大降低了测序成本的同时，还大幅提高了测序速度，并且保持了高准确性，以前完成一个人类基因组的测序需要3年时间，而使用二代测序技术则仅仅需要1周，但在序列读长方面比起第一代测序技术则要短很多。

从二代到三代的迭代，仅仅用了5年时间，与前两代技术相比，第三代的最大特点是单分子测序，以Helicos公司的Heliscope单分子测序仪、PacificBiosciences公司的SMRT技术和OxfordNanoporeTechnologies公司的纳米控单分子技术为主。

对比第二代技术，第三代测序读长更长，这减少了生物信息学中的拼接成本，节省测序仪内存和计算时间。同时，二代测序应用大部分基于DNA，而三代测序可以直接测出RNA序列以及甲基化DNA序列，这两者是二代测序所无法办到的。

但三代测序的缺点也同样明显，商业化的最大阻力在于其出错率和成本都太高。据了解，目前第三代测序的错误率在15%～40%，二代测序技术NGS的错误率低于1%。而二代Illumina测序成本为每100万个碱基0.05～0.15美元，三代测序成本是每100万个碱基0.33～1美元。

由于三代技术在不同细分领域各有优劣，当下市场主要是三者并存的格局。

“三者同时存在，原因在于这些技术各有优劣，二代技术也有其自身的缺点，某些数据的准确度不够，在这方面一代测序正好弥补了二代测序。所以市面上主流的是二代测序，但是很多时候一代测序作为补充存在，两者侧重点各有不同。三代现在最大问题还是做出来准确度不够，所以没办法完全取代二代测序。如果未来三四代测序在某个节点有突破有可能把前面全部干掉，但是目前还没有。”杭州立元创投医疗投资事业部副总经理邹玉蓉说道。

同时，邹玉蓉告诉记者，对于三代测序技术，作为投资者，会尽早布局，抢占市场。“尽管目前三代技术主要掌握在国外，国内还是比较少投资标的，但如果等待完全成熟再进入，就会错过机会。”

尽管技术已经经过不少迭代，但在国内，出于安全因素，能够得到审核批准最后进入医院的测序方式并不多。达晨创投投资总监徐渊平告诉记者，在实用性上荧光定量平台仍然占据较大市场。

“单基因突变检测简单肿瘤用药指导检测，市面上大部分拿到注册证，在医院能卖的绝大部分是荧光定量平台。现在大家都看到飞机导弹那些高大上的产品，但是在中国真正在医院运用的还是自行车和汽车。”

荧光定量PCR最早由美国PE公司于1995年研制，通过荧光染料或荧光标记的特异性探针对DNA、RNA样品进行相对定量、绝对定量和定性分析。

在徐渊平看来，在二代、三代测序有进一步突破之前，荧光定量以及一代测序等具有低成本、快速、低通量的早期的分子检测方式仍将占领国内市场大部分的份额。“在Life Technologies公司推进下，一代测序机器或许将大规模降价，届时在常规用药指导等对少量基因位点的检验就能做判断的领域将有更大发展。”

攻下上游壁垒

作为行业技术主要壁垒，在测序仪的核心技术上，无论是二代还是三代，国外企业仍处于领先地位。

“基因测序仪是产业核心技术产品，国内基本上没有这样的核心技术的经验积累，这个需要时间去沉淀。他们在这块发展比较早，有先发优势。”邹玉蓉告诉记者。

据了解，目前市面上以Illumina为代表的美国品牌二代测序仪占据主要份额，受制于此，国内基因检测创业公司业务集中在提供检测服务等中下游产业。国内外产业在发展阶段路径不同，相较而言，国内公司所选择的发展路径更为艰难。

“Illumina发展是从上往下，先掌握上游技术，再做产品开发再做服务，这样的话，有一个顺势而为的势能在，做起来相对会轻松一点;国内更多的是做产业中下游服务为主，如果不在上游有所突破，说白了就是给Illumina打工，虽然看上去也能挣多少个亿，但是利润是很微薄的。”邹玉蓉说道。

垄断者在市场上必然有更多话语权。资料显示，从2014年开始，Illumina平台核心试剂耗材单价呈现上涨趋势，其中2014年单季度最大上涨幅度接近一倍。这让处于中下游地位的服务产品定价处于被动地位。

为了获取更大市场以及利润，以华大、达安为首的国内企业正在冲击这种不平衡的发展模式，以期摆脱基因测序仪国外垄断的局面，而这些努力也获得一定的成果。

从华大的招股说明书中可以看到，自从收购美国CG(CompleteGeonomics)公司之后，华大对于Illumina的依赖程度逐渐降低。对于试剂的采购从2014年的78.16%降低到2016年60.77%。

2016年，华大基因成立子公司华大智造，主营业务为医疗仪器、医疗器械等，其中就包括基因测序仪及配套设备、测序试剂等技术研发推广。

这进一步减轻了对于主要供应商Illumina的依赖程度。华大从其的采购占比从2015年的44.27%大幅降至2016年的25.93%。而华大智造迅速跃居华大供应商第三位，采购占比达到10.61%。至此，华大顺利打入基因行业的上游。

尽管如此，国内测序仪发展与Illumina等国际公司在技术上还存在不小的差距，华大进入测序仪研发主要从降低业务经营成本考虑，而从缩小国内外技术差距、提高市场占有率方面，仍有不小提升空间。

“测序仪不仅仅是一个硬件，而是一个完整的系统，这种完整系统的稳定性国外的设备更为优秀，在行业中形成较高壁垒，这是比较难超越的。”徐建告诉记者。

“Illumina光是从事仪器研发生产的员工数量就不低于5000人，相比而言，国内公司对这个投入以及重视程度不够，即便是华大，只有一小部分人在从事测序仪的研发生产，大部分还是集中在服务提供上。”